Одним из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи является атопический дерматит, встречающейся во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах от 20% до 40% в структуре кожных заболеваний [79; 250]. Распространенность атопического дерматита среди взрослого населения составляет 2-8 % [79; 99; 642].
Атопический дерматит – мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [99].
Заболевание развивается обычно в первые годы жизни, но в 2/3 случаев сохраняется во взрослом возрасте – это 38-42% больных [79; 173; 554].
В большинстве случаев заболевание заканчивается достаточно стойкой ремиссией до наступления периода пубертата. В последние годы все чаще наблюдаются случаи, когда заболевание сохраняется или даже дебютирует у взрослых. В связи с этим M. Bannister и S. Freeman (2000) был введен термин «атопический дерматит взрослых» [63; 325].
В развитии атопического дерматита важную роль играет наследственная детерминированность мутации гена филаггрина (контролирует конечную дифференциацию кератиноцитов) [508], приводящая к нарушению состояния кожного барьера [639], дефектам иммунной системы (стимуляция Th2 с последующей гиперпродукцией IgE); гиперчувствительность к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизации кожи патогенными микроорганизмами [99], а также дисбаланс в регуляции вегетативной нервной системы и повышенная продукция медиаторов воспаления [79].
Современная концепция патогенеза атопического дерматита заключается в нарушении (врожденном и/или приобретенном) кожного барьера, влиянии факторов внешней среды и дисфункции Тh2-иммунного ответа, являющийся ключевым [211]. В острую фазу заболевания преобладает Th2-ответ с последующей гиперпродукцией специфических IgE, а в хроническую – происходит переключение с Th2- на Th1-ответ [582].
Ключевыми цитокинами, вовлеченными в патофизиологические механизмы атопического дерматита и определяющими системный характер воспаления, являются IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 и IFN-γ, которым для передачи сигнала требуется участие внутриклеточной сигнальной системы JAK/STAT, в том числе JAK-1 [79; 327; 463]. IL-4 индуцирует активацию и дифференцировку Тh2, стимулирует В-клетки к продукции специфических IgE. Оба цитокина стимулируют рекрутирование эозинофилов, действуют на дифференцировку кератиноцитов, ингибируют экспрессию филаггрина и способствуют дисфункции кожного барьера. Медиатором атопического зуда является IL-31, высвобождение которого также опосредуется IL-4. Зуд, расчесывание усугубляют разрушение эпидермального барьера, в результате чего высвобождаются тимический стромальный лимфопоэтин, IL-25 и IL-33, которые потенцируют дальнейшее развитие Th2 воспаления. Все эти процессы развивают полномасштабную картину атопического дерматита [211].
Таким образом, центральная роль Th2-цитокинов обусловлена их способностью индуцировать переключение IgE, содействовать выживанию Th2, вовлечению эозинофилов, усилению зуда, ингибированию терминальной дифференцировки кератиноцитов и продукции антимикробных пептидов. При этом IL-4 и IL-13 рассматриваются в качестве основных медиаторов, поскольку они действуют на различные клетки, участвующие в патогенезе атопического дерматита (кератиноциты, T-клетки, дендритные клетки и эозинофилы), генерируя сигналы через один общий IL-4Rα [211]. Патогенетическое значение IL-4 и IL-13 было подтверждено выраженным терапевтическим ответом пациентов с атопическим дерматитом на дупилумаб – препарат моноклональных антител против рецептора IL-4 (IL-4R), который ингибирует сигналы как IL-4, так и IL-13 [718].
С дефектами иммунной системы связаны и особенности развития воспалительной реакции в коже и клинической картины заболевания у взрослых.
Клинические и морфологические проявления атопического дерматита многообразны и зависят от возраста больных [95]. При этом показано, что чем старше больные, тем тяжелее протекает кожный процесс [421]. Наличие стигм на коже, поражение видимых участков тела, выраженный зуд, который приводит к нарушению сна, как следствие появление экскориаций и трещин – всё это существенно ухудшает качество жизни пациента, определяя социальную дезадаптацию и эмоциональные переживания [469].
Заболевание у взрослых пациентов протекает с преобладанием зудящих экзематозных высыпаний любых локализаций. Зуд, сухость кожи, болезненность в области высыпаний, нарушение сна – все эти симптомы значимо влияют на качество жизни пациентов и приводят к ухудшению повседневной деятельности, сопровождаясь повышенной тревожностью и риском развития как депрессии, так и других психических расстройств [173; 277 811].
Наиболее тяжелым проявлением атопического дерматита является эритродермия с инфильтрацией, лихенификацией, шелушением, симптомами интоксикации и нарушением терморегуляции. Выраженная сухость кожи, характерная для всех взрослых лиц с атопическим дерматитом, стимулирует зуд, а расчесывание формирует повреждение кожи. В этих случаях, а также при дифференциальной диагностике с эритродермиями других этиологий, рекомендуется проведение исследование биопсийного материала кожи [716], что согласно клиническим рекомендациям определит индивидуальный подход к лечению и предотвращению развития осложнений [79].
У пациентов с атопическим дерматитом нарушены все функции кожи [429]. Немаловажно, что возрастные особенности патофизиологических механизмов течения атопического дерматита у взрослых сопровождаются разной степенью нарушениями эпидермального барьера и целостности кожного покрова [788], что способствует более легкому проникновению аллергенов, расширяет сенсибилизацию и, в свою очередь, провоцирует ряд дополнительных локальных иммунологических реакций воспаления [680], обуславливающих появление большого количества экскориаций [817].
Это способствует генерации из кератиноцитов цитокинов повреждения/тревоги, таких как IL-25, IL-33, тимусный стромальный лимфопоэтин, которые в свою очередь стимулируют Тh2-клетки к высвобождению цитокинов 2-го профиля (IL-4, IL-5, IL-13) и основного пруритогенного цитокина IL-31, описанного ранее [211].
В поддержании Тh2-воспаления при атопическом дерматите участвуют и аллергены клещей домашней пыли, энтеротоксины золотистого стафилококка, плесневые грибы, ирританты, химические агенты, климатические, температурные, психологические, эндокринные, профессиональные факторы, вирусные инфекции. Заболевание, осложненное бактериальной инфекцией, характеризуется частыми рецидивами, тяжелым течением и рефрактерностью к общепринятой терапии, что часто обосновывает необходимость назначения больным антимикробных средств [211]. Последние, будучи иммуносупрессивными средствами, оказывают симптоматическое действие, усугубляющее локальные дистрофические процессы в коже, приводящие к нарушению её барьерных свойств и появлению осложнений.
Накоплено немало данных о механизмах иммунного ответа на уровне целого организма, однако, с развитием дерматологии и иммунологии большое значение придается состоянию местного иммунитета кожи.
Аллергическое воспаление в коже при атопическом дерматите, само по себе является сложным и многообразным процессом, часто сопровождаемое у взрослых нарушением эпидермального барьера вследствие зуда. Кератиноциты, при этом, начинают вырабатывать цитокины, регулирующие процесс восстановления и воспалительную реакцию [25], одновременно влияют на повышение количества тимического стромального лимфопоэтина, IL-33 и IL-25 [635], которые активируют лимфоидные клетки для выработки цитокинов 2-го типа, включая IL-4, IL-5 и IL-13 [734]. В свою очередь, IL-4 и IL-13 подавляют кератиноцитами экспрессию антимикробных пептидов и снижают барьерные функции кожи [636], что способствует развитию инфекционных осложнений [402].
В дополнение к кератиноцитам, эндотелиальные клетки, макрофаги, тучные клетки и базофилы являются дополнительными источниками IL-33 [688]. Интерлейкин-33 депонируется в ядре этих клеток и легко высвобождается для оказания своего провоспалительного действия, которое опосредовано его присоединением к рецептору ST2 на лимфоцитах, с последующей активацией синтеза тех же IL-5 и IL-13 [635]. Способностью индуцировать аллергическое воспаление в коже также обладают дендритные и эндотелиальные клетки дермы. Результатом этого является снижение выработки ими INF-a [635]. Некоторые авторы выделяют роль суммации наследственных факторов, механизмов иммунного реагирования и воздействия окружающей среды, что создает фенотип атопии [110] и придаёт значимость диагностических исследований воспалительных инфильтратов кожи на предмет уникальных иммунных реакций в дерме, воздействие на которые, может быть оправданным прогностической эффективностью лечения [228; 250; 809].
Нарушение барьерных свойств кожи у больных атопическим дерматитом связано с рядом причин. Так, при данном заболевании наблюдается изменение качественного и количественного состава липидов кожи. При этом отмечается уменьшение количества церамидов как в пораженной, так и в неповрежденной коже, а также снижение соотношения церамидов и холестерина [524]. Другой причиной является повышение рН и активности сериновой протеиназы в роговом слое, что способствует инактивации и деградации кислой сфингомиелиназы и β-глюкоцереброзидазы, которые являются необходимыми ферментами для синтеза церамидов. В конечном счете эти процессы оказываются связанными с истончением рогового слоя. Они также снижают синтез церамидов в коже больных атопическим дерматитом и каскады цитокиновых реакций, которые наблюдаются при данном заболевании и при нарушениях кожного барьера за счет повышения уровня IFN-α [430]. В очагах поражения отмечается уменьшение длины цепей церамидов, свободных жирных кислот и этерифицированных жирных кислот, что вызывает нарушения в организации липидов эпидермиса и приводит к ухудшению проницаемости эпидермального барьера [520]. Это происходит на фоне повышенной выработки IF-α, опосредованно приводящей к уменьшению длины N-ацильных цепей свободных жирных кислот и церамидов [430]. Кроме изменений липидного состава кожи, ведущим механизмом патогенеза атопического дерматита является обусловлено генетическими мутациями нарушение выработки структурного белка – филаггрина [639], который отвечает за кератинизацию, увлажнение кожи и выработку в ней антимикробных пептидов и способствует образованию барьера из отмерших клеток на поверхности кожи [587]. При этом обнаруживается достоверная корреляция между дефицитом филаггрина, развитием атопического дерматита в раннем возрасте, увеличением сенсибилизации и выраженности аллергических реакций, а также увеличением риска развития вторичных инфекций [742]. Значимым фактором, обуславливающим нарушение барьерных свойств кожи у больных атопическим дерматитом, являются дефекты межклеточных контактов в эпидермисе, образованных при помощи белков. Они отличаются наибольшим сближением мембран соседних клеток и наиболее распространены в апикальной части соединений между клетками, в которую входят адгезионные контакты и десмосомы [799]. Согласно результатам других исследований, у взрослых больных с длительным течением атопического дерматита отмечается снижение выработки клаудина-1, что в дальнейшем также приводит к дефектам плотных контактов и нарушениям кожного барьера [344; 755].
Таким образом, у больных атопическим дерматитом имеется значительно более тонкий роговой слой кожи, чем у относительно здоровых людей, что является результатом нарушения терминальной дифференцировки кератиноцитов, следствием генетически детерминированной воспалительной реакции и повышением трансэпидермальных потерь воды, напрямую коррелирующих с тяжестью кожной симптоматики [430]. При этом, молекулярными признаками перечисленных дефектов кожного барьера у больных атопическим дерматитом являются дефицит протеинов и липидов, включая филаггрин, инволюкрин, клаудины, церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты [431].
Еще одной причиной, приводящей к нарушению барьерных свойств кожи, помимо молекулярных структурных изменений, является наличие перекрестной связи между иммунной системой хозяина, выработкой цитокинов с экспрессией и функционированием белков кожного барьера. Рассмотренные ранее критерии различений, такие как IgE-опосредованность и доминирующая роль групп цитокинов IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 или IL-17; IFN-γ, остаются в качестве монокритерия, не всегда коррелирующего с наблюдаемым состоянием кожи. Для ключевых цитокинов основных регуляторных субпопуляций Т-клеток характерны короткодистантные (аутокринные, паракринные) действия на клетки-мишени [219].
Однако, согласно современным представлениям, атопический дерматит у взрослых вследствие длительного зуда, является ещё и результатом структурно-функциональных нарушений эпидермального барьера, которые располагают к присоединению и персистированию вторичной инфекции, а также раннему появлению застойной инфильтрации дермы и, как следствие, экскориациям, трещинам и незаживающим ранам [164].
Таким образом, в отношении атопического дерматита накоплен большой объем информации о роли нарушений эпидермального барьера, но остаётся актуальным изучение связей процессов иммунного воспаления на уровне клеток с наблюдаемой клинической картиной. Также требуется уточнение представлений, что происходит «по ту сторону» базальной мембраны и как это выглядит снаружи в один и тот же момент времени. И, по-прежнему остается актуальным поиск и разработка новых заживляющих средств, механизм действия которых основан на сведениях о раневом процессе, протекающем в условиях иммуноопосредованного дерматоза.
