Помимо роли цитокинов, известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи [115; 618].
Поскольку выше было показано, что кожа представляет собой систему из морфологических структур и иммунобиологических веществ, позволяющую рассматривать её в качестве «иммунокомпетентного органа», а также нейросистему, выполняющую ряд функций в адаптивном иммунном ответе, целесообразно рассмотреть последовательность этапов иммунного ответа у взрослых.
Большую роль в его реализации играют Toll-рецепторы (TLR). Они распознают компоненты бактерий, грибов и вирусов: липопептиды, пептидогликаны, липополисахарид, зимозан, двунитчатые РНК, флагеллин и др. TLR экспрессируются на макрофагах, моноцитах, дендритных клетках, тучных клетках, лейкоцитах, лимфоцитах, кератиноцитах, эндотелиальных клетках и др. Взаимодействие TLR с антигеном приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов, активации дендритных клеток [586] и противомикробных пептидов, подавляющих рост микроорганизмов [101; 102].
Иммунный ответ в коже включает три этапа: начальный и конечный, которые проходят в коже и промежуточный – в регионарных лимфатических узлах.
Клетки Лангерганса и другие антиген-презентирующие клетки взаимодействуя с межклеточной жидкостью, захватывают проникающие через эпителиальный барьер чужеродные антигены, внутриклеточно расщепляют их до коротких пептидов (процессинг антигенов) и представляют в комплексе с молекулами MHC класса II на своей поверхности (презентация антигенов). Процессинг и презентация антигенов сопровождаются активацией антиген-презентирующих клеток, это приводит к двум важнейшим событиям в развитии воспаления и иммунного ответа в коже.
Во-первых, антиген-презентирующие клетки начинают активно секретировать целый ряд регуляторных факторов, в частности, IL-1. Этот цитокин играет центральную роль в патогенезе воспалительного ответа в коже. Продуцируемый клетками Лангерганса, моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, он индуцируют рост и дифференцировку Т-лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов в присутствии PUI-2, индуцируют продукцию IL-2 Т-хелперами и экспрессию рецепторов к Р1Л-2 [222, 284], активируют хемотаксис нейтрофилов, индуцируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, стимулируют продукцию белков острой фазы и оксида азота, вызывая активацию лимфоцитов. Второе событие – активная миграция нагруженных антигенами антиген-презентирующих клеток из кожи в направлении лимфатических сосудов откуда они попадают в ближайший лимфатический узел.
В паракортикальной зоне лимфатических узлов антиген-презентирующие клетки вступают в прямой контакт с наивными Тh-лимфоцитами. Этот контакт обеспечивается большой группой рецепторов (молекулы адгезии), но главное значение для развития иммунного ответа со стороны антиген-презентирующих клеток имеют молекулы MHC II, а со стороны Т-лимфоцитов – Т-клеточный рецептор (CD3). Молекулы MHC II взаимодействуют с молекулами CD4+ Т клеток, тогда как Т-клеточный рецептор связывается с пептидами антигена. Происходит передача антигена от антиген-презентирующих клеток Th клеткам, которые активируются и дифференцируются или в Th1, или в Th2 клетки и за счет этого дальнейшее течение иммунного ответа направляется клеточному (Th1-зависимый) или гуморальному (Th2-зависимый) пути. Рассмотрены ранее.
Th1 продуцируют два важнейших цитокина, регулирующих развитие клеточного иммунного ответа – IL-2 и IFN-γ. IL-2, являясь аутокринным фактором, вызывает размножение Т-лимфоцитов и дифференцировку их в клетки-эффекторы: CD8+ Т лимфоциты и CD4+ клетки. Второй цитокин, секретируемый Th1, IFN-γ можно считать не только регуляторным, но и эффекторным. Помимо поддержания популяции Th1 и подавления активности Th2, он обладает широким спектром эффектов, большинство из которых прямо направлено на элиминацию антигена.
Цитокины, секретируемые Th2 (IL-4, -5 -6), регулируют все этапы развития и функционирования В-лимфоцитов и обеспечивают контроль за гуморальным иммунным ответом. Под влиянием IL-4 стимулируется в основном синтез IgE, а также угнетается дифференцировка Th в направлении Th1 и ускоряется созревание тучных клеток. IL-5 преимущественно стимулирует синтез Ig класса А и индуцирует пролиферацию и дифференцировку эозинофилов. Для IL-6 характерно участие в воспалительной реакции.
Накопившиеся в лимфатических узлах клоны CD8+ клеток и/или ТГЗТ проникают в капилляры и с током крови распределяются по органам иммунной системы (лимфатические узлы, селезенка, неинкапсулированные лимфатические фолликулы) и по нелимфоидным тканям, где эти клетки могут осуществлять лизис вирус-инфицированных и опухолевых клеток (обе эти популяции экспрессируют измененные молекулы MHC класса I), через активацию эозинофилов и макрофагов участвовать в реакциях гиперчувствительности замедленного типа и продуцировать эффекторные цитокины (TNF, лимфотоксины).
Также как и в случае с CD8+, зрелые В-лимфоциты (Th2-ответ) распределяются по тканям и продуцируют антиген-специфические Ig, относящиеся к классам M, A, G, Е и D. Эффекторные реакции с участием этих молекул подразделяются на два вида и зависят от характера антигена. Растворимые антигены связываются с Ig в экстрацеллюлярной жидкости с образованием иммунных комплексов, которые поглощаются макрофагами и расщепляются внутриклеточно. Для удаления антигенов, ассоциированных с мембраной клетки, необходимо подключение каскада активации комплемента, который заканчивается формированием мембрано-атакующего комплекса и лизисом мишени.
Также, в коже обнаружены факторы, влияющие на рост и дифференцировку Т-лимфоцитов. Один из них – фактор дифференцировки лимфоцитов эпидермально-клеточного происхождения (ELDIF) [625; 626]. Он был выделен из супернатанта культивируемых кератиноцитов человека, лишенных клеток Лангерганса и ингибировал продукцию IL-2 и пролиферацию лимфоцитов селезенки мышей в ответ на фитогемагглютинин, конканавалин А и липополисахарид [625; 626].
Следует отметить, что в большинстве случаев имеет место смешанный иммунный ответ, протекающий с преимуществом того или иного пути. Среди причин, приводящих к наложению клеточного и гуморального ответа, можно выделить две основные. Во-первых, попадающий в организм чужеродный материал (вирусы, бактерии, внутриклеточные патогены), как правило, характеризуется полиантигенностью, т.е. несет не одну, а несколько антигенных детерминант. Часть из них может индуцировать клеточный иммунный ответ (антигены клеточной стенки бактерий), тогда как другая – гуморальный (токсины и продукты жизнедеятельности). Во-вторых, длительное (хроническое) поступление в организм антигенов (даже в форме моноантигена) и их персистенция могут приводить к переключению иммунного ответа с одного пути на другой.
После элиминации антигена в течение нескольких недель более 90% Th1 и Th2, также как и клетки-эффекторы погибают за счет апоптоза, а оставшиеся Т-лимфоциты играют ключевую роль при повторном попадании антигена в организм при патологическом пути реагирования иммунной системы.
