Истинная (акантолитическая) пузырчатка встречается в 0,75–5,0 случая на 1 000 000 человек в год, или с частотой 0,1-0,5 случая на 100 000 населения [200] с распространенностью от 1% до 2% среди всех дерматологических больных [236; 264; 345].
Преимущественный возраст заболевших – лица среднего возраста 50-60 лет [120; 154; 655]. Но встречаются единичные случаи заболевания как в детском, так и в преклонном возрасте [121]. Большинство исследователей склоняются к выводу о превалировании женщин среди больных пузырчаткой [264; 710]. Семейные случаи заболевания в литературе описаны крайне редко [105].
Пузырчатка относится к особенно тяжелым состояниям в дерматологии, отличающимся неопределенным прогнозом, непреодолимой торпидностью к лечению, даже при современных методах терапии, не до конца неизвестной этиологией и недостаточно ясным патогенезом [106; 288]. В различные временные отрезки выдвигались определенные теории возникновения пузырчатки: неврогенная [676], вирусная [559], энзимная [519], обменная [259], эндокринная [270], атавистическая [146; 443].
Большинство авторов считают роль аутоиммунных механизмов развития заболевания решающей, аргументируя данный вывод тем, что в организме больных пузырчаткой обнаруживают мигрирующие антитела типа IgA, имеющие определенное сродство к межклеточному веществу шиповатого слоя эпидермиса [9; 67].
В работах Н.П. Теплюка (2011), M. Amagai (2016) и других многих авторов показано, что в патогенезе заболевания ведущая роль принадлежит аутоиммунным процессам, поскольку с помощью непрямой РИФ в крови больных вульгарной пузырчаткой авторы выявляли антитела IgG, имеющие сродство к базальной мембране эпителия, а при РИФ – отложения IgG в области базальной мембраны [16; 57; 119; 145; 237; 306]. По мнению других авторов, гиперимуноглобулинемия у больных вульгарной пузырчаткой способствует образованию иммунных комплексов, которые блокируют иммунные лимфоциты и тормозят развитие клеточного иммунитета. Об этом может свидетельствовать снижение функциональной активности лимфоцитов, что выражается в угнетении активности сукцинатдегидрогеназы в этих клетках [89]. По мнению И. А. Чистякова (2012) и А. П. Музыченко (2017) доминирующая роль в патогенезе пузырчатки отводится средним циркулирующим иммунным комплексам [163; 270].
О наличии у больных пузырчаткой иммунологических нарушений, которые проявляются снижением иммунологической защиты, свидетельствуют снижение функциональной активности системы Т-лимфоцитов и уменьшение абсолютного количества Т-хелперов [158; 194; 214; 236]. Также известно, что активированные В-лимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 класса под действием интерлейкинов, продуцируемых Тh2, о чем говорилось выше. Таким образом, патогенность аутоантител G4 субкласса иммуноглобулинов позволяет считать иммунопатогенез пузырчатки Th2-зависимым [89; 221; 395; 765].
Определение аутоантител, реагирующих с компонентами зоны эпидермальной базальной мембраны, позволяет различать основные антигенные структуры кожи – десмосомы, полудесмосомы, крепящие фибриллы, представляющие собой мишень для аутоиммунного ответа, который обусловливает пузырные заболевания [243; 373], сопровождающиеся накоплением в крови токсичных продуктов и биологически активных веществ [295], нарушением равновесия метаболических реакций [425], симптомами эндогенной интоксикации [220; 358], нарушением окислительно-восстановительных и мембранодеструктивных процессов, которые в значительной мере определяют жизнедеятельность самих клеток и организма в целом [476].
По данным ряда публикаций, состояние иммунологической реактивности организма и состояние неспецифических факторов защиты играют важную роль в течения пузырчатки, в частности в развитии тяжелых форм [33; 105; 142; 148; 823]. Вместе с тем в большинстве литературных источников указывается лишь на существенную роль иммунологических нарушений в патогенезе пузырчатки без приведения данных специальных иммунологических исследований с определением конкретных изменений основных показателей иммунной системы у таких пациентов [33; 220; 270; 298]. Но, многочисленные попытки выделить специфический для пузырчатки токсин или комплекс не увенчались успехом [160; 236; 451].
Тем не менее, акантолитическую пузырчатку по клиническим, патогистологическим, иммунохимическим признакам принято подразделять на: вульгарную, вегетирующую, эритематозную или себорейную, листовидную пузырчатку, к которой относится бразильская форма [146; 149; 153; 264; 345]. В основе разделения антигенный спектр пораженного эпидермиса – Dsg3 (130/140 кДа) является основным антигеном, на который вырабатываются аутоантитела при вульгарной и вегетирующей пузырчатке, а Dsg1 (150/160 кДа) является антигеном для листовидной и себорейной пузырчатки [89; 145; 149; 214; 264].
Среди всех клинических форм истинной пузырчатки, вульгарная наиболее часто встречаемая (до 80%), листовидная – от 9 до 20%, вегетирующая – от 2,5% до 15% и эритематозная – от 2 до 10%. Причем вульгарной пузырчаткой чаще болеют женщины от в возрасте от 45 до 60 лет (57–67 %) [146; 149; 153; 264; 345].
Вульгарная пузырчатка, являясь опасным аутоиммунным заболеванием, характеризуется расслоением эпидермиса с образованием пузырей на невоспаленной коже и слизистых оболочках. Пузыри, образуются в результате акантолиза, в основе которого лежит исчезновение межклеточных контактов. Поэтому клетки, лишенные связи друг с другом, называются акантолитическими [266; 267; 484]. Распространяясь на весь кожный покров и слизистый оболочки полости рта, губ и гортани, они приводят к смерти больного [28; 451], составляя до 25% [437; 631] и в течение года до 4,8-54% случаев [161; 200].
Основным механизмом развития видимых клинических проявлений пузырчатки является потеря связи (адгезии) между кератиноцитами – акантолиз с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [515]. Акантолиз возникает в результате воздействия аутоантител, специфичных к антигенам межклеточной субстанции (белков десмосомального аппарата, молекул адгезии) многослойного плоского эпителия.
Уже не одно десятилетие уделяется внимание изучению роли апоптоза при дерматозах [750]. Некоторые авторы [782; 798] полагают, что в основе вышеупомянутого акантолиза могут лежать апоптотические изменения кератиноцитов. При этом специфическим видом апоптоза уже давно считается аноикис [472]. Другие авторы указывают на наличие парциального или тотального некробиоза и некроза кератиноцитов при пузырчатке [144]. С другой стороны, S. Grando сообщает, что IgG при пузырчатке запускают механизм не только акантолиза, но и апоптоза, и предлагает термин «апоптолиз» [395]. Обращает на себя внимание активация клеток Лангерганса при пузырчатке и их роль в морфогенезе акантолиза [90].
Важным диагностическим критерием, объясняющим суть акантолиза, является симптом Никольского [156] в различных его вариациях: «симптом груши» [194], симптом Асбо-Хансена [196]. Положительным симптом Никольского считается в том случае, если, потянув за покрышку пузыря или за бордюр эпителия вокруг эрозии, можно получить отслойку верхних слоев эпидермиса в виде постепенно суживающейся полоски на видимо здоровой коже (симптом Никольского положительный в очаге, или краевой симптом Никольского). Трение пальцем видимо здоровой кожи вблизи или на расстоянии от пузырей или эрозии легко вызывает отслоение эпидермиса (положительный симптом Никольского вне очага). Симптом Никольского бывает положительным и при других заболеваниях, например, при хронической семейной пузырчатке, синдромах Стивенса-Джонсона и Лайелла, буллезном пемфигоиде, герпетиформном дерматите Дюринга. При этом он вызывается только по периферии очага и его называют «ложным симптомом Никольского», или «симптом перифокальной субэпидермальной отслойки» [208].
Неправильная трактовка краевого симптома Никольского при субэпидермальных пузырях приводит часто к ошибкам в диагностике пузырчатки. Поэтому клинический симптом Никольского должен подтверждаться другими диагностическими тестами, такими как обнаружение акантолитических клеток Тцанка (в начале заболевания они выявляются редко), иммуногистохимическими методами и другими [106; 120].
В зависимости от степени тяжести течения дерматоза выделяют следующие его формы: легкая, захватывающая небольшую поверхность кожи; умеренная, поражающая довольно обширную поверхность кожи и слизистые оболочки; тяжелая, при которой наряду с распространенными поражениями кожи и слизистых оболочек имеются сопутствующие заболевания [306]. B. R. Balda (2016) выделяет такие фазы течения болезни: начальная стадия (единичные элементы); стадия обострения, генерализации или выраженных клинических проявлений (множественные эрозии, более крупные часто сливающиеся); стадия преимущественной эпителизации или стадия ремиссии (единичные эрозии не склонные к слиянию, их эпителизация в процессе глюкокортикостероидной терапии) [318].
К сожалению, стадия начальных клинических проявлений пузырчатки, независимо от классификаций, зачастую остается вне поля зрения врача в связи с поздним обращением больных, которые попадают к дерматологу лишь в стадии генерализации патологического процесса [243], когда к основному заболеванию уже присоединяются осложнения.
В отличие от листовидной и эритематозной пузырчатки, вульгарная пузырчатка по данным C.J. Scully (2012) у 65 % больных начинается с высыпаний в полости рта, на слизистой оболочке обеих тёк, гортани, нёба [708], причем при дальнейшей диссеминации процесса на кожу, слизистые вовлекаются от 80 до 100 % случаев [146; 264; 345; 797]. В результате на коже и слизистых оболочках образуются эрозии и многочисленные пузыри, заполненные жидкостью.
Заболевание осложняется тем, что образующиеся пузыри, особенно на слизистой оболочке полости рта, вскрываются, что служит причиной активизации сопутствующих инфекций [291; 292]. Эрозии в большинстве случаев плохо поддаются эпителизации или не эпителизируются и расцениваются врачами, как стоматит, гингивит, лейкоплакия, эрозивная форма красного плоского лишая, токсикодермия, герпетические поражения [43; 220; 221].
У большинства больных в начальной стадии заболевания от появления первых элементов до генерализации процесса обычно существует продромальный период, который в среднем, составляет, по мнению различных авторов: от 1 до 6 месяцев, но описаны случаи, когда первичные высыпания существовали в течение 2-3 лет [160; 236]. Быстрая генерализация процесса указывает на плохой прогностический признак.
Первичные элементы на коже могут характеризоваться ограниченной приподнятой эритемой или эрозией, в дальнейшем покрывающейся корочкой, без субъективных ощущений или с легким зудом [345], которые чаще расцениваются как импетиго, себорейный дерматит, экзема, токсикодермия.
В.В. Чеботарев (2012), И.А. Куклин (2015), Л.И. Глебова (2016), И.В. Хамаганова (2016) указывают, что низкий процент выявления первичных поражений слизистых, которые чаще упускается врачами и самими больными, а также может не выявляться из-за поражений слизистых глотки, пищевода, гортани, мочеполовых органов. Первоначально больные с поражениями слизистых оболочек чаще попадают к стоматологу, гинекологу, урологу [43; 129; 259; 264]. Новые высыпания следуют циклически, могут сопровождаться повышением температуры, нарушением общего состояния, слабостью, потерей аппетита. При вовлечении в процесс слизистых оболочек наблюдаются затруднения в приеме пищи, глотании [194; 221].
В стадии генерализации процесса больные чаще попадают к дерматологу с мономорфными высыпаниями в виде напряженных или дряблых пузырей на видимо не воспаленной коже или сочных ярких эрозий, которые растут эксцентрически, могут сливаться. Величина пузырей варьирует в размерах от чечевицы до ладони взрослого человека. Содержимое свежих пузырей светлое, полупрозрачное, серозное, старых – мутное, гнойное. Покрышка пузырей дряблая тонкая, даже при легкой травме легко вскрывается. Содержимое мелких пузырей, просуществовав несколько дней, ссыхается с образованием корок. Корки экссудативные, геморрагические, трудно снимаемые. При присоединении инфекции вокруг пузыря появляется зона перифокального воспаления, эрозии в этом случае покрываются гнойными корками, которые легко отторгаются, при надавливании на них появляются капли гноя [71], в процесс вовлекаются околоногтевое ложе (онихолизис), общее состояние больного резко ухудшается, нарастает интоксикация, нарастают явления кахексии и, при несвоевременном или неправильно подобранном лечении, спустя 1-2 года после начала заболевания больные погибают [55].
За время болезни клинически заметно, как вслед за единичными эрозиями, появляются новые эрозии, которые, сливаясь между собой, образуют обширные эрозивные поверхности без склонности к заживлению [107; 781], что характеризует остроту процесса [28]. Иногда при таком течении болезни наступает спонтанная ремиссия, которая может длиться недели и месяцы. Однако обычно без адекватной терапии эпителизация эрозий бывает выражена слабо или совсем отсутствует, а количество высыпаний увеличивается – болезнь прогрессирует [365].
Особенно важным в диагностике пузырных дерматозов является своевременное установление верного диагноза на ранней стадии. Но, иногда наблюдается полиморфизм кожных проявлений: папулы, бляшки, эритематозные высыпания, пузыри с различной плотностью покрышки, эрозии, корочки, герпетиформный характер высыпания, отрицательный симптом Никольского [77; 478]. И, поскольку диагноз «вульгарная пузырчатка» подразумевает непрерывное и раннее (насколько это возможно) назначение иммунносупрессивных препаратов, направленных на подавление синтеза аутоантител к собственным антигенам, то иммунологические, гистологические, цитологические и прецизионные методы диагностики позволяют своевременно уточнить диагноз [194; 196; 476; 526].
Однако, изучение содержимого пузыря или материала со дна эрозии с помощью цитологического метода не всегда достаточно информативно, так как акантолитические клетки обнаруживаются в 50-70% случаев [77]. Гистологические методы исследования основаны на выявлении акантолиза и образования внутриэпидермальных пузырей [89]. Поскольку процесс акантолиза генерализованный, то подтверждать диагноз можно исследуя любой участок слизистой оболочки полости рта. Но, несмотря на высокую информативность гистологического метода, подтвердить диагноз можно лишь с точностью в 82-93% [437], так как сходные морфологические изменения могут наблюдаться и при других заболеваниях: себорейном дерматите, буллезной многоформной экссудативной эритеме, болезни Дарье, вегетирующей пиодермии.
Тем более, что при длительном течении пузырчатки, установлена способность бактерий к специфической инактивации лизоцима, комплемента, иммуноглобулинов, а также фагоцитоза, причем эти признаки встречаются у большинства микроорганизмов, особенно у грамотрицательных бактерий (в 88-100%), инактивирующих факторы иммунитета [120]. Дополнительно показано, что существенную роль в развитии осложнений и при пузырчатке играет бактериальная сенсибилизация организма при наличии хронической фокальной инфекции, которая была выявлена у 30% больных пузырчаткой [156]. Также есть указания на то, что одним из основных механизмов в патогенезе пузырчаткой, в том числе их тяжелых форм, является изменения неспецифической иммунологической реактивности, в частности изменение бактериоцидности нейтрофилов [128; 318]. Хронические очаги инфекции, персистирующие в полости рта, наряду с этим, являются одними из факторов развития у пациентов вторичного иммунодефицитного состояния, что, в свою очередь способствует увеличению тяжести пузырчатки [143].
Федеральные клинические рекомендации по специальности дерматовенерология за 2015 год рекомендуют дерматологам диагностировать пузырчатку, согласно критериям, наблюдаемым при визуальном осмотре кожных покровов и определении патогномоничных симптомов с дальнейшим использованием лабораторных методов диагностики в качестве уточнения формы заболевания [250].
Однако, сопоставление свойств выявляемых эндо- и фенотипов остаётся открытым вопросом. Такие критерии могут быть использованы для объективной оценки эффективности проведенного лечения, а также с целью фиксации сведений о состоянии кожи в динамике лечения хронического заболевания. Это и есть методы прецизионной медицины, о которых речь пойдет далее. Их более широкое применение в практике является современным подходом, особенно когда речь идет не только о затруднениях диагностики, но и терапии рефрактерных форм вульгарной пузырчатки.
У большинства пациентов вульгарная пузырчатка характеризуется длительным хроническим течением с частыми рецидивами, которые плохо поддаются лечению традиционными методами и средствами терапии [30], что делает актуальным разработку новых подходов к терапии.
До появления кортикостероидных препаратов пузырчатка часто заканчивалась летальным исходом. На настоящий момент заболевание контролируется практически пожизненным приемом преднизолона; случаи излечения исключительно редки [56].
По мнению В. В. Чеботарева, преднизолон назначают в ударных дозах в зависимости от состояния больного по 80-120 мг/сутки и более. Препарат в высокой суточной дозе принимают до прекращения высыпаний и почти полной эпителизации эрозий, после чего следует начать медленное уменьшение суточной дозы гормона: в первое время на 5 мг через каждые 5 дней, в дальнейшем эти сроки увеличивают [265]. Пузырчатка относится к заболеваниям, при которых не существует абсолютных противопоказаний к терапии кортикостероидами, так как только эти препараты могут предотвратить смерть больных [14].
При назначении больших доз преднизолона для профилактики осложнений рекомендуют одновременно хлорид калия по 2-3 г в день или другие препараты калия (ацетат калия, панангин, оротат калия), аскорбиновую кислоту в больших дозах [365].
На настоящий момент ведутся работы по изучению аминокислотной последовательности иммунодоминантных сайтов Дсг1 и Дсг3 и синтезу соответствующих пептидов [89; 145]. Результатом этих исследований может быть разработка методов альтернативной кортикостероидам специфической терапии, базирующейся на использовании пептидов, вызывающих состояние толерантности к собственным антигенам кожи [128].
При лечении пузырчатки одновременно с кортикостероидами назначают цитостатики, в первую очередь метотрексат. Результаты исследований, проведенных С.А. Грандо и соавт. (2008) позволяют считать, что оптимальным вариантом применения метотрексата является назначение его одновременно с кортикостероидами в начале лечения 1 раз в неделю по 35-50 мг [56].
К сожалению, сегодня во врачебном сообществе сложилось ошибочное представление, что местное лечение не имеет решающего значения при пузырчатке. Чаще прочего врачи назначают полоскания дезинфицирующими средствами, смазывание эрозий растворами анилиновых красителей, в том числе жидкостью Кастеллани, а на кожу назначают мази, содержащие кортикостероиды, антибиотики и 5% дерматоловую мазь. В доступной литературе мы не обнаружили значимых научно-практических работ, связанных с топической терапией вульгарной пузырчатки, в особенности эпителизации эрозивных поверхностей, который не только определяют тяжесть заболевания, но и являются критерием дозы системной кортикостероидной терапии.
В этой связи, считаем актуальным реализацию поставленной в настоящей диссертационной работе цели – повышение эффективности топической терапии пузырчатки путём разработки и применения биотехнологического средства для заживления эрозивно-язвенных поражений.
Известно, что стимулятором процессов восстановления эпидермиса является семейство тирозинкиназ, ассоциированных с интегринами и рецепторами к факторам роста, включая эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста (TGFα) и инсулиноподобный фактор роста (ILGF) [225]. Снижение экспрессии интегринов и связанных с ними киназ сопровождается нарушением механизмов эпителизации ран или эффектом акантоза [19]. Но, при пузырчатке в базальном и шиповатом слоях эпидермиса активно протекает процесс акантолиза, и акантолитические клетки имеют определенную морфологическую структуру [144]. Некоторые авторы [783; 798] считают, что в основе акантолиза могут лежать апоптотические изменения кератиноцитов. В процессе дискуссии о роли апоптоза в патогенезе пузырчатки одни авторы считают апоптоз причиной акантолиза, другие результатом апоптолиза, третьи вторичным продуктом морфологических изменений [313; 453; 454; 652; 664]. E. Schmidt и соавт. прямо указывают на то, что апоптоз не играет решающей роли в патогенезе пузырчатки и формировании акантолиза [703]. В то же время группа исследователей под руководством J. Waschke и D. Rubenstein продемонстрировала, что акантолиз может развиваться в культуре клеток вне зависимости от процесса апоптоза [340; 498; 703; 753].
Ряд ученых показали, что апоптоз играет важную роль в процессах регенерации ткани при заживлении ран [455]. Если апоптоза не возникает, то воспалительные процессы продолжаются, поскольку из некротизированных клеток продолжают поступать провоспалительные факторы, такие как, например, лизосомальные протеолитические ферменты и метаболиты арахидоновой кислоты. Замедление же процессов апоптоза приводит к замене грануляционной ткани окончательной рубцовой тканью [379].
Основное внимание при этом уделяется аноикиcу – специальной форме апоптоза эпителиальных клеток, потерявших связь с экстрацеллюлярным матриксом или с другой клеткой [290; 382; 453; 498; 638; 703; 753].
Термин «аноикис» предложили S. Frisch и H. Francis в 1994 г., при этом авторы определили его как апоптоз, индуцированный структурным и биохимическим конфликтом контакта между клеткой и экстрацеллюлярным матриксом [453]. Супрабазально при электронной микроскопии выявляется формирование акантолитических клеток в эпидермисе больных вульгарной пузырчаткой. При иммуногистохимическом исследовании отмечается увеличение количества Сpp3+ кератиноцитов (агонистов апоптоза). При трансмиссионной электронной микроскопии кератиноциты с признаками апоптоза встречались редко в очагах активного акантолиза в свежих пузырях, где большинство кератиноцитов с признаками акантолитических клеток еще не потеряли связь с эпидермисом. Позже, при увеличении количества кератиноцитов, потерявших полностью связь с эпидермисом, увеличивалось число клеток с морфологическими признаками апоптоза. У этих клеток отмечалась активация митохондрий, их концентрация в перинуклеарном пространстве. В зонах акантолиза было выявлено увеличение количества клеток Лангерганса, а также дендритных отростков, удвоение ядер. Полученные данные свидетельствуют о том, что апоптоз в коже больных пузырчаткой не предшествует акантолизу, а происходит параллельно, носит вторичный характер и всё-таки протекает по типу аноикиса [89].
Будучи специальной формой апоптоза клеток, который является одним из механизмов поддержания клеточного гомеостаза [198] и является физиологическим процессом, аноикис следует рассматривать как его патологический и неконтролируемый самим организмом вариант. Следовательно, клетки погибают путем апоптоза и аноикиса, как в процессе нормального функционирования, так и при патологических состояниях. Апоптоз клеток запускается взаимодействием Fas-лиганда (FasL) с Fas-рецептором (Fas). Функцией этих молекул является индукция апоптоза. Fas рецептор (CD95+, Аро-1) - мембранный белок типа I с молекулярной массой 47 кДа, принадлежит к семье рецепторов для TNF. Экспрессируется на многих клетках различных тканей. FasL - мембранный белок типа II с молекулярной массой 37 кДа, также принадлежит к семье рецепторов для TNF. В противоположность Fas-рецептору экспрессируется на ограниченном числе клеток, включая активированные Т-лимфоциты, NK и др., и Fas-лиганд и Fas-рецептор экспрессируются на кератиноцитах [314]. Апоптоз – генетически контролируемый процесс. В клетках существуют гены, кодирующие белки с про- и антиапоптической активностью. Так, группа белков семейства Вс1-2 локализуется в мембранах ядра, митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Представители этого семейства способны как стимулировать, так и блокировать развитие апоптоза. Сходную роль играет белок р53, обладающий онкосупрессорными свойствами [198]. Запускать апоптоз кератиноцитов могут сами кератиноциты, активированные Т-лимфоциты, тучные клетки и эффекторные клетки, выделяющие перфорины и гранзимы [198]. Было показано физиологическое присутствие апоптоза в герминативном слое в нормальном эпидермисе [550]. Регуляция апоптоза находится под контролем ряда факторов. К индукторам апоптоза относятся глюкокортикоиды, ретиноиды, витамин Д, вирусы, рентгеновское и ультрафиолетовое излучение, TNF-a, IL-1b, IFN-γ. К ингибиторам апоптоза относятся факторы роста, некоторые цитокины (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-15) и некоторые гормоны [198]. Предполагают, что кератиноциты человека могут использовать IL-15 для юкстакринной передачи сигналов (при непосредственном соседстве, бок о бок). IL-15 не проявляет существенного эффекта на пролиферацию кератиноцитов, но сильно ингибирует их апоптоз in vitro [686]. Еще одним цитокином, оказывающим влияние на апоптоз, является TNF-a. Он запускает апоптоз через связывание с TNF-рецептором 1. Обнаружена обратная зависимость между интенсивностью и уровнем апоптоза кератиноцитов и экспрессией периферических бензодиазепиновых рецепторов, которые участвуют в развитии апоптоза кератиноцитов [203].
Разработка и усовершенствование дифференцированного подхода индивидуально к каждому больному с учетом особенностей локального иммунного статуса, поможет вскрыть некоторые тонкие механизмы патогенеза, уточнить различия и, тем самым усовершенствовать терапию пузырчатки [160; 332]. Исследования по поиску новых терапевтических мишеней при пузырчатке продолжаются [89; 152; 161; 209].
